Definition Was ist DiffDock?

DiffDock ist ein von Forschern des Massachusetts Institute of Technology entwickeltes generatives KI-Diffusionsmodell. Es lässt sich in der Arzneimittelentwicklung für molekulare Docking-Aufgaben einsetzen. Das Modell kann vorhersagen, wie sich Moleküle an Proteine andocken. DiffDock beschleunigt die Entdeckung und Entwicklung neuer Medikamente. Benchmarks zeigen, dass das Diffusionsmodell in puncto Geschwindigkeit und Genauigkeit bisher genutzten Methoden überlegen ist.

DiffDock ist der Name eines generativen Diffusionsmodell aus dem Bereich der Biochemie. Es wurde von Forschern der Abdul Jameel Clinic for Machine Learning in Health, MIT (Massachusetts Institute of Technology), entwickelt und in der 2022 erschienenen Veröffentlichung mit dem Titel „DiffDock: Diffusion Steps, Twists, and Turns for Molecular Docking“ vorgestellt. Die Autoren der Veröffentlichung sind Gabriele Corso, Hannes Stärk, Bowen Jing, Regina Barzilay und Tommi Jaakkola des MIT Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL).

Das KI-Modell ist für molekulare Docking-Aufgaben vorgesehen. Es kann vorhersagen, wie kleine Moleküle an Proteine andocken. DiffDock basiert auf einem Diffusionsmodell, wie es auch für generative KI zum Einsatz kommt, die Bilder nach Textvorgaben erzeugt. Auf Basis vorgegebener Proteinstrukturen und Liganden lernt DiffDock wahrscheinliche Ligandenstellungen vorherzusagen. Benchmarks zeigen, dass das Diffusionsmodell in puncto Geschwindigkeit und Genauigkeit bisher genutzten Methoden zur Lösung von Docking-Aufgaben überlegen ist. Mit DiffDock könnte es möglich werden, neue Medikamente schneller zu entdecken und zu entwickeln und gleichzeitig das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen zu senken. Programmcode und Datasets rund um DiffDock sind unter MIT-Lizenz über GitHub verfügbar.

Gründe für die Entwicklung von DiffDock

Die Funktion vieler Medikamente ist auf deren Interaktion mit den Proteinen des menschlichen Körpers oder von Bakterien beziehungsweise von Viren zurückzuführen. Ein wichtiger Arbeitsschritt bei der Entwicklung von Medikamenten beschäftigt sich mit molekularen Docking-Aufgaben. Ziel dieser Aufgaben ist es, herauszufinden, wie sich kleine Moleküle (Liganden) an ein Zielprotein binden. Die Bindung der Liganden wird von verschiedenen Faktoren wie ionischen Bindungskräften, Wasserstoffbrückenbindungen, Van-der-Waals-Kräften oder hydrophoben Effekten beeinflusst. Ihre Vorhersage ist ein komplexes Problem, aber wichtig, denn die Bindung des Liganden führt zu Änderungen des Funktionszustands eines Proteins.

Bei der computergestützten Arzneimittelentwicklung ist molekulares Docking von großer Bedeutung. Computerunterstützt soll die Position und Ausrichtung der Liganden bei der Bindung an ein Protein und die sich daraus ergebende Wirkung vorhergesagt werden. Hierfür werden verschiedene Methoden wie suchbasierte Algorithmen und Bewertungsfunktionen mit Optimierungstechniken genutzt. Aufgrund der Komplexität der Problemstellung sind diese Methoden aber langsam und ungenau. In den vergangenen Jahren hat man versucht, molekulares Docking als Regressionsproblem mit statistischen Zusammenhängen zwischen vielen Variablen zu betrachten und KI-gestützt mithilfe von Deep-Learning-Modellen zu lösen.

Das hat im Vergleich zu den herkömmlichen Methoden die Laufzeiten zwar verkürzt, liefert aber hinsichtlich der Genauigkeit noch nicht die gewünschten Ergebnisse. Mit DiffDock versuchen die Forscher nun einen Paradigmenwechsel. Sie formulieren molekulares Docking als generatives Modellierungsproblem. DiffDock nutzt ein generatives Diffusionsmodell, das die Wahrscheinlichkeiten für verschiedene generierte Ligandenstellungen relativ zum Protein vorhersagt.

Funktionsweise von DiffDock und des generativen Diffusionsmodells

DiffDock basiert auf einem Diffusionsmodell, wie es eigentlich von generativen KI-Bildmodellen wie DALL-E oder Midjourney bekannt ist. Diese Modelle sind in der Lage, auf Basis von Textbeschreibungen passende Bilder zu generieren. In den Bild-KI-Modellen arbeitet das generative Diffusionsmodell folgendermaßen: Das Modell wird mit Bildern trainiert. Es fügt den vorgegebenen Bildern stufenweise immer mehr Rauschen hinzu und lernt, aus den verrauschten Bildern durch Umkehrung des Verrauschungsprozesses wieder die Originalbilder zu erzeugen. Nach dem Training ist das Modell in der Lage, aus zufälligem Rauschen völlig neue Bilder zu generieren.

Bei DiffDock ist dieses Funktionsprinzip auf das molekulare Docking übertragen. Das generative Diffusionsmodell (Diffusion Generative Model – DGM) wird mit vorgegebenen räumlichen Strukturen von Proteinen und Ligandenstellungen der PDBbind-Datenbank (Protein Data Bank) trainiert. Über einen Diffusionsprozess und die Streuung räumlicher Informationen wie Torsionswinkel, Drehungen oder Ausrichtungen der Liganden lernt es, durch Umkehrung dieses Prozesses die räumlichen Strukturen wiederherzustellen. Anschließend ist DiffDock in der Inferenzphase in der Lage, für einen vorgegebenen Liganden und eine Zielproteinstruktur über zufällig erzeugte initiale Ligandenstellungen durch umgekehrte Diffusion und Entrauschen die wahrscheinlichsten Stellungen vorherzusagen.

Vorteile durch DiffDock

Durch DiffDock und den Ansatz, molekulare Docking-Aufgaben mithilfe eines generativen Diffusionsmodell und Künstlicher Intelligenz zu lösen, ergeben sich einige Vorteile. Zu diesen Vorteilen zählen:

• Beschleunigung der Docking-Workflows in der Arzneimittelentwicklung

• schnellere Entwicklung und Entdeckung neuer Medikamente

• Reduzierung unerwünschter Nebenwirkungen

• Kosteneinsparung in der Arzneimittelentwicklung

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